Una guida completa per i pazienti: cos'è, come si diagnostica, le classi di rischio e le opzioni di trattamento.
La prostata è una ghiandola presente solo negli uomini, delle dimensioni di una noce, situata sotto la vescica e davanti al retto. La sua funzione principale è produrre la gran parte del liquido seminale — il "bagnetto" in cui vivono gli spermatozoi.
Dal punto di vista anatomico, la prostata è divisa in zone con caratteristiche diverse. Immaginatela come un'arancia: la scorza corrisponde alla zona periferica, da cui origina quasi sempre il tumore. La polpa corrisponde alla zona centrale o di transizione, sede dell'ipertrofia prostatica benigna — una condizione completamente distinta, molto comune negli uomini over 50.
Importante: ipertrofia prostatica benigna e tumore della prostata sono due malattie diverse che colpiscono lo stesso organo ma originano da zone anatomiche differenti, hanno cause distinte e richiedono trattamenti diversi. È possibile averle entrambe contemporaneamente.
Il tumore della prostata è la neoplasia più frequente nel maschio nei Paesi occidentali. In Italia si stimano circa 40.000 nuovi casi all'anno e circa 8.000 decessi: un rapporto di 1 a 5 tra morti e diagnosi che, pur sembrando rassicurante, rappresenta numeri assoluti molto rilevanti. È la seconda causa di morte oncologica nell'uomo, dopo il tumore del polmone. In questo momento si stima che circa 500.000 italiani abbiano una diagnosi di tumore della prostata attiva e siano in follow-up o in trattamento.
È una patologia prevalentemente dell'età avanzata: gli uomini over 70 hanno un tasso di incidenza quasi tre volte superiore rispetto ai cinquantenni. La popolazione sta invecchiando, quindi i numeri sono destinati a crescere.
Un concetto chiave — il "competing risk": a differenza di molti altri tumori, la sopravvivenza del tumore della prostata non si misura a 5 anni ma a 15-20 anni, perché spesso la storia naturale della malattia è molto lenta. Molti pazienti anziani con tumore della prostata muoiono per altre cause prima che il tumore possa causare danni — un fenomeno che i medici chiamano "competing risk mortality". Questo significa che le decisioni di trattamento devono sempre tenere conto dell'età, delle condizioni generali e dell'aspettativa di vita del paziente, non solo della malattia oncologica.
Come per molti tumori, non esiste una causa unica. Diversi fattori sono però associati a un rischio aumentato.
Il testosterone è necessario per lo sviluppo del tumore della prostata: chi non lo produce (ad esempio per alcune malattie ormonali) non si ammala. Tuttavia, non è la quantità di testosterone circolante a determinare il rischio — avere livelli più alti non significa avere un rischio maggiore.
Gli uomini di origine africana hanno un rischio significativamente più elevato di ammalarsi, e di ammalarsi di una forma più aggressiva. Studi sulle migrazioni giapponesi in California e in Brasile hanno dimostrato che nel giro di due generazioni il rischio si avvicinava a quello della popolazione locale, confermando l'importanza dei fattori ambientali e dietetici.
Una dieta ricca di carni rosse è associata a un rischio maggiore. Le popolazioni asiatiche con dieta a base di riso e soia hanno storicamente un rischio molto più basso, anche se questo tende ad aumentare nelle generazioni che adottano uno stile alimentare occidentale.
La familiarità "vera" è definita dalla presenza di casi in tre generazioni consecutive, oppure di almeno tre casi in due generazioni. Avere un solo parente con tumore della prostata non costituisce familiarità ad alto rischio — la patologia è così frequente che quasi tutti verrebbero classificati a rischio con una definizione più ampia. Nelle famiglie con vera familiarità sono stati identificati i geni BRCA1 e BRCA2, gli stessi implicati nel tumore del seno nella donna.
Il tumore della prostata localizzato è nella grande maggioranza dei casi completamente asintomatico. Molti pazienti vengono diagnosticati esclusivamente grazie al dosaggio del PSA, in assenza di qualsiasi disturbo.
Alcuni pazienti si rivolgono all'urologo per disturbi urinari come difficoltà a urinare, flusso debole, frequenza notturna o sensazione di svuotamento incompleto. Questi sintomi però non sono causati dal tumore, ma da una ipertrofia prostatica benigna concomitante — una condizione distinta che può coesistere con il tumore ma non ne è conseguenza.
I sintomi veri e propri del tumore prostatico compaiono nei pazienti con malattia metastatica. Le metastasi del tumore della prostata sono quasi sempre ossee e si manifestano con:
Il paradosso del tumore della prostata: quando la malattia è localizzata e perfettamente guaribile, il paziente non ha alcun sintomo. Quando i sintomi compaiono, la malattia è già metastatica — curabile, ma non più guaribile in modo definitivo. Questo è il motivo per cui lo screening con il PSA è così importante.
Attraverso l'esplorazione rettale il medico può palpare la superficie posteriore della prostata, valutandone consistenza e regolarità. È uno strumento molto grossolano — la sua sensibilità è circa del 50% e il suo valore predittivo positivo intorno al 20% — ma rimane utile quando il reperto è francamente irregolare o sospetto, e può avviare il percorso diagnostico anche in assenza di PSA elevato.
Il PSA (antigene prostatico specifico) è una proteina prodotta dalla prostata, dosabile con un semplice esame del sangue. Non è un marcatore specifico di tumore, ma un marcatore di patologia prostatica in generale: aumenta in presenza di tumore, ma anche in caso di infezione, infiammazione o ipertrofia benigna. La sua sensibilità è circa del 72% e il valore predittivo positivo intorno al 25%: anche con PSA elevato, solo un paziente su quattro ha effettivamente il tumore.
Il valore di riferimento di 4 ng/mL è una convenzione statistica, non un confine biologico reale. Lo studio PCPT (Prostate Cancer Prevention Trial) ha dimostrato che anche con PSA molto basso esiste una probabilità di tumore: circa il 27% dei pazienti con PSA tra 3 e 4 ha un tumore, e perfino chi ha PSA sotto 1 ha circa il 6% di probabilità. Non esiste quindi un valore al di sotto del quale il rischio sia zero: il rischio cresce gradualmente con il PSA, senza un confine netto.
Diversi fattori possono far aumentare il PSA anche in assenza di tumore: infezioni urinarie, infiammazione della prostata (prostatite), ipertrofia benigna, attività fisica intensa, manovre strumentali sulle vie urinarie. Alcuni farmaci (gli inibitori della 5-alfa reduttasi) lo abbassano artificialmente. Per questo motivo l'urologo non prende mai decisioni basandosi su un singolo dosaggio, ma richiede sempre una conferma in un secondo prelievo.
Studi importanti hanno dimostrato che il valore del PSA intorno ai 40 anni è predittivo del rischio di sviluppare un tumore prostatico metastatico nei successivi 25 anni. Un uomo di 40 anni con PSA inferiore a 1 ng/mL ha un rischio praticamente nullo di metastasi a lungo termine; chi ha valori più elevati merita un follow-up più attento. Questo consente di personalizzare l'intensità dei controlli in base al rischio individuale, senza esporre inutilmente chi ha un rischio basso.
In Italia non esiste ancora un programma di screening organizzato a livello nazionale per il tumore della prostata (a differenza di quello per il tumore del seno o del colon). Lo studio europeo ERSPC, con 23 anni di follow-up, ha dimostrato un beneficio di sopravvivenza crescente nel tempo: trattare 12 pazienti per prevenire un decesso. Due regioni (Lombardia e Basilicata) hanno già avviato programmi pilota. In attesa di un programma nazionale, il cosiddetto screening opportunistico — eseguito su iniziativa del paziente o del medico — resta la modalità più diffusa, con tutti i limiti di disomogeneità che questo comporta.
Oggi, quando il PSA è elevato o il reperto rettale è sospetto, il primo passo diagnostico non è più la biopsia ma la risonanza magnetica multiparametrica della prostata. È un esame non invasivo, senza raggi ionizzanti, che permette di identificare le aree sospette all'interno della ghiandola. Il tumore alla risonanza appare come un'area scura (ipointensa) nelle sequenze T2, che mantiene questa caratteristica nelle sequenze di diffusione e capta il mezzo di contrasto.
Le lesioni vengono classificate con lo score PI-RADS da 1 a 5: le lesioni 1 e 2 non sono sospette; la 3 è equivoca; le 4 e 5 sono le più sospette per tumore clinicamente significativo. Il radiologo indica la posizione esatta della lesione su una mappa della prostata, fondamentale per guidare la biopsia successiva.
La diagnosi di tumore della prostata è sempre istologica: occorre prelevare piccoli frammenti di tessuto (frustoli) da analizzare al microscopio. Con la risonanza disponibile è oggi possibile eseguire una biopsia fusion: le immagini della risonanza vengono "sovrapposte" all'ecografia in tempo reale tramite un software dedicato, che indica al chirurgo esattamente dove collocare l'ago sulla lesione sospetta. A Padova vengono eseguiti sia prelievi mirati sulla lesione visibile alla risonanza, sia prelievi sistematici nel resto della ghiandola: questo approccio combinato massimizza l'identificazione dei tumori clinicamente significativi (alto grado).
La biopsia viene oggi eseguita per via transperineale (attraverso il perineo, non attraverso il retto). Questo approccio elimina quasi completamente il rischio di sepsi post-biopsia — la complicanza più temuta — senza necessità di antibiotici profilattici. Le linee guida europee di urologia raccomandano oggi esclusivamente questa tecnica. La procedura è più lunga e richiede più anestesia rispetto alla vecchia tecnica transrettale, ma il profilo di sicurezza è nettamente migliore.
Una risonanza negativa riduce significativamente il rischio di tumore clinicamente significativo, ma non lo azzera. In base al rischio residuo calcolato con appositi strumenti (nomogrammi), il medico deciderà se eseguire comunque una biopsia sistematica o limitarsi a un follow-up ravvicinato con ripetizione del PSA.
Quando i frustoli bioptici arrivano al laboratorio di anatomia patologica, il patologo può trovare tessuto prostatico normale (ipertrofia benigna) oppure tumore. Il 99% dei tumori della prostata è un adenocarcinoma acinare — una forma istologica molto uniforme.
Oltre alla diagnosi, il patologo assegna un grado di differenziazione secondo il sistema di Gleason. Il patologo Donald Gleason osservò che tumori con caratteristiche microscopiche diverse avevano decorsi clinici diversi, e ideò uno score predittivo. Viene assegnato un punteggio (da 1 a 5) all'area tumorale più rappresentata e all'area con grado più elevato; la somma dà il Gleason score totale da 2 a 10. Oggi si usano i Grade group da 1 a 5:
Il Gleason score è il più potente fattore prognostico del tumore della prostata. Più è alto, maggiore è il rischio di progressione, metastasi e morte. Oggi la biopsia mira soprattutto a identificare con precisione il grado del tumore — non solo la sua presenza — perché è su questo che si basano quasi tutte le decisioni di trattamento.
In base al PSA, al reperto rettale e al Gleason score, ogni paziente viene classificato secondo le classi di rischio di D'Amico. Questa classificazione guida la scelta del trattamento più appropriato.
PSA <10, reperto rettale negativo, Gleason score 6 (Grade group 1). Meno di 3 frustoli positivi con <50% di coinvolgimento. Circa il 20-25% dei casi alla diagnosi.
Un solo fattore di rischio intermedio: PSA 10-20, reperto rettale appena positivo, o Gleason 7 (3+4, Grade group 2). Meno del 50% dei frustoli positivi.
Due o più fattori di rischio intermedio, Gleason 7 (4+3, Grade group 3), oppure più del 50% dei frustoli bioptici positivi.
PSA >20, Gleason 8-10 (Grade group 4-5), o malattia che supera i confini della prostata. Circa il 30% dei casi alla diagnosi.
I pazienti a rischio molto basso e basso non necessitano di stadiazione (ricerca attiva di metastasi), perché il rischio di malattia diffusa è praticamente nullo. Dal rischio intermedio sfavorevole in poi si eseguono esami di stadiazione.
Il tumore della prostata metastatizza prevalentemente ai linfonodi pelvici (quelli vicini alla prostata: iliaci comuni, iliaci esterni, otturatori) e allo scheletro. Le metastasi ossee sono caratteristicamente addensanti — tendono ad aumentare la densità ossea, a differenza di quasi tutti gli altri tumori — e si localizzano soprattutto alle vertebre, al bacino e alle coste.
La TAC dell'addome e della pelvi valuta i linfonodi. La scintigrafia ossea con tecnezio individua le aree dello scheletro con attività metabolica anomala, segnalando dove eseguire eventuali approfondimenti con RX mirata, TAC o risonanza. In presenza di lesioni isolate, questi esami mirati permettono di confermare o escludere la natura metastatica.
Negli ultimi anni è entrata nella pratica clinica la PET-TC con PSMA, un esame che utilizza un anticorpo monoclonale marcato radioattivamente, capace di legarsi selettivamente alle cellule tumorali prostatiche ovunque si trovino nell'organismo. È molto più accurata della TAC e della scintigrafia ossea e permette di identificare metastasi che i metodi tradizionali non vedono — anche linfonodi di pochi millimetri o lesioni ossee minime.
Questa metodica ha però creato una nuova categoria di pazienti — gli oligometastatici alla PET — con poche lesioni visibili solo con questo esame avanzato. Come gestire questi pazienti è oggetto di ricerca attiva, perché tutti gli studi di trattamento precedenti erano stati condotti con la diagnostica tradizionale. In questo momento si tende a trattare le lesioni individuate, ma non è ancora del tutto chiaro quale sia il beneficio a lungo termine.
La scelta del trattamento più appropriato dipende da due fattori fondamentali: la classe di rischio del tumore (che abbiamo visto sopra) e l'aspettativa di vita del paziente. Non esiste un trattamento uguale per tutti — due pazienti con la stessa malattia possono ricevere raccomandazioni completamente diverse se le loro condizioni generali e la loro età sono molto diverse.
Il concetto chiave: nei pazienti anziani o con molte malattie concomitanti, la probabilità di morire per un'altra causa prima che il tumore provochi danni può essere molto alta. In questi casi, trattamenti aggressivi possono fare più male che bene.
Nei pazienti con aspettativa di vita inferiore ai 10 anni, indipendentemente dalla classe di rischio, spesso non si fa nessun trattamento. Si monitora il paziente e si interviene solo se compaiono sintomi. È diverso dalla sorveglianza attiva: qui l'obiettivo non è la guarigione, ma evitare trattamenti inutili a chi non ne beneficerebbe.
Per i tumori a rischio molto basso e basso (Gleason 6, Grade group 1), la sorveglianza attiva è oggi l'opzione preferita nelle linee guida internazionali. L'idea nasce da uno studio storico del Prof. Peter Albertson, che ha seguito per 24 anni pazienti con tumore della prostata non trattati con intento curativo: in quelli con Gleason score basso, la probabilità di morte per tumore della prostata era trascurabile, mentre la grande maggioranza moriva per altre cause.
La sorveglianza attiva non è una rinuncia alla cura. È un protocollo strutturato che prevede:
Il paziente esce dalla sorveglianza e viene avviato a trattamento con intento curativo se la biopsia rivela un grado più elevato (cosiddetto "upgrading"), oppure se il paziente lo desidera. Gli studi con follow-up fino a 25 anni mostrano una sopravvivenza malattia-specifica superiore al 94%, e circa il 50-60% dei pazienti non viene mai trattato perché non progredisce mai.
Un dato rassicurante: nei pazienti a rischio molto basso e basso seguiti in sorveglianza attiva, la mortalità per tumore della prostata a 25 anni è intorno al 3-6%. La grande maggioranza muore per cause non correlate al tumore prostatico.
La prostatectomia radicale — la rimozione chirurgica dell'intera prostata — è una delle opzioni principali per i tumori localizzati a rischio intermedio e alto. Nel nostro centro, come in tutti i centri di riferimento, viene eseguita esclusivamente con tecnica robotica (sistema da Vinci) dal 2006. La tecnica open (a pancia aperta) è oggi considerata obsoleta.
Il chirurgo opera attraverso 4 piccole incisioni (circa 7-8 mm ciascuna) muovendo le braccia del robot da una console. Il robot offre una visione tridimensionale ingrandita e movimenti di precisione millimetrica impossibili a mano libera. A Padova viene utilizzato un approccio particolare chiamato Retzius-sparing, che preserva i meccanismi anatomici di supporto della vescica, con benefici importanti sul recupero della continenza urinaria.
L'intervento dura circa 2 ore. Il paziente viene dimesso dopo 24-48 ore. Il catetere vescicale viene rimosso dopo circa 7 giorni, e molti pazienti tornano alle attività leggere nel giro di 2-3 settimane.
Nella fase immediatamente successiva all'intervento, circa metà dei pazienti ha una perdita di urina che tende a risolversi nei mesi successivi. Con la tecnica Retzius-sparing, circa la metà dei pazienti è già continente al momento della rimozione del catetere. La continenza completa viene recuperata nel 90% dei pazienti entro il primo anno, spesso con l'aiuto della fisioterapia del pavimento pelvico.
I nervi responsabili dell'erezione decorrono sulla superficie laterale della prostata. Nei pazienti con malattia limitata e ben differenziata è possibile eseguire una chirurgia nerve-sparing (con preservazione dei nervi), che massimizza le probabilità di recupero della funzione erettile. La possibilità di fare questa tecnica dipende dall'estensione della malattia, dall'abilità del chirurgo e dalle condizioni del paziente prima dell'intervento. Da ricordare che anche i pazienti che fanno radioterapia vanno progressivamente incontro a difficoltà erettili nel tempo, quindi nel lungo periodo le differenze tra le due tecniche tendono ad attenuarsi.
Le complicanze complessive sono circa il 10%. Le complicanze gravi che richiedono reintervento sono circa il 3% e riguardano quasi sempre piccole raccolte di linfa (linfoceli). La mortalità perioperatoria è praticamente zero nelle serie moderne. Tutti i pazienti ricevono una profilassi anti-trombotica per 4 settimane dopo l'intervento.
Dopo la rimozione della prostata, il PSA deve scendere a zero (tecnicamente "indosabile"). Un primo controllo viene effettuato circa un mese dopo l'intervento. Se il PSA torna a salire sopra 0.2 ng/mL, si parla di recidiva biochimica: non significa necessariamente che la malattia si sia diffusa, ma che è necessario un monitoraggio più attento e, nei casi appropriati, una radioterapia di salvataggio.
La radioterapia esterna è l'alternativa principale alla chirurgia per il trattamento con intento curativo del tumore della prostata localizzato. Viene somministrata da radioterapisti oncologi e prevede, nello schema standard, circa 39 sedute (5 alla settimana per 8 settimane), ciascuna della durata di pochi minuti. Esistono schemi ipofrazionati (20-25 sedute) con risultati equivalenti.
Nelle malattie a rischio intermedio e alto, la radioterapia viene quasi sempre associata a una terapia ormonale per 6-36 mesi, a seconda del rischio: questo potenzia significativamente l'efficacia del trattamento radiante.
L'unico grande studio randomizzato che ha confrontato le due opzioni (studio ProtecT) ha dimostrato che, in termini di efficacia oncologica, chirurgia e radioterapia sono equivalenti nella maggior parte dei casi. La differenza riguarda il profilo degli effetti collaterali:
Nei pazienti giovani si tende a preferire la chirurgia (per evitare gli effetti a lungo termine della radioterapia sul tessuto); nei pazienti più anziani o con controindicazioni chirurgiche si preferisce la radioterapia. Per molti pazienti di fascia d'età intermedia entrambe le opzioni sono valide, e la scelta viene condivisa con il paziente in base alle sue preferenze riguardo agli effetti collaterali.
Il tumore della prostata dipende dal testosterone per crescere. La terapia ormonale (o terapia androgeno-soppressiva, ADT) mira ad azzerare i livelli di testosterone, bloccando così la crescita del tumore. In passato si ricorreva all'orchiectomia (rimozione chirurgica dei testicoli); oggi si utilizza la cosiddetta castrazione chimica, con farmaci che bloccano la produzione di testosterone senza intervento chirurgico.
Nei pazienti con metastasi, la terapia ormonale da sola non è più lo standard: negli ultimi anni grandi studi randomizzati hanno dimostrato che aggiungere farmaci come abiraterone (inibitore della produzione surrenalica di testosterone) o i nuovi inibitori del recettore androgenico (enzalutamide, apalutamide, darolutamide) alla terapia ormonale classica aumenta significativamente la sopravvivenza. In alcuni pazienti con malattia molto estesa viene aggiunta anche la chemioterapia con docetaxel. Oggi quasi nessun paziente metastatico riceve solo la terapia ormonale classica.
Azzerare il testosterone causa una sorta di "menopausa maschile" (andropausa) con conseguenze importanti che vanno gestite attivamente:
Per questo motivo i pazienti in terapia ormonale necessitano di un monitoraggio attento del metabolismo (glicemia, lipidi, pressione arteriosa), di attività fisica regolare e spesso di farmaci per proteggere le ossa (bifosfonati o denosumab).
Per informazioni o per prenotare una visita urologica presso la Clinica Urologica dell'Università di Padova.
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